发布时间：2026-06-12
标题：Single-nucleus interrogation of primate small intestinal aging reveals NCoR1 decline as a conserved feature that is reversed by metformin
期刊：Nature Aging（IF19.5，中国科学院1区TOP）
DOI：10.1038/s43587-026-01131-0
发表时间：2026年6月9日
研究背景
小肠是营养吸收、屏障防御和免疫调节的核心器官，随着年龄的增长，小肠会出现屏障功能受损、慢性炎症、营养吸收能力下降等，导致营养不良、慢性便秘等肠道疾病。目前，小肠衰老的机制尚不明确，也缺乏有效的干预靶点。
关键发现
本研究通过对年轻和老年食蟹猴的小肠进行单细胞转录组测序（64558个细胞核），结合人原代小肠上皮细胞和小肠类器官模型等，揭示了小肠衰老的关键特征，并发现NCoR1在肠道衰老中的核心作用，二甲双胍能够通过恢复NCoR1来延缓肠道衰老。
构建小肠衰老单细胞转录组图谱：衰老导致干细胞分化轨迹由吸收型向分泌型偏移，屏障功能受损，炎症信号激活。通过绘制衰老过程中细胞组成变化、谱系分化轨迹和信号通路紊乱的单细胞转录组图谱，揭示了细胞谱系身份丢失和时空重塑的全景；
NCoR1是小肠衰老的核心调控因子：转录共抑制因子NCoR1在衰老的小肠中会显著下调，该现象在大小鼠、非人灵长类和老年人肠道中均得到验证，表明NCoR1下降是肠道衰老的保守标志物；
NCoR1缺失驱动衰老表型：在人原代小肠上皮细胞和小肠类器官中，敲低NCoR1可重现细胞衰老、活性氧堆积、线粒体功能障碍、上皮屏障受损及吸收/分泌谱系失衡；而过表达NCoR1则能逆转这些表型。机制上，NCoR1缺失解除了对促炎、促凋亡靶基因的转录抑制，激活p53应激通路；
二甲双胍逆转NCoR1下降并延缓衰老：在老年非人灵长类动物中，二甲双胍干预可显著提升NCoR1表达水平，降低肠道炎症，增强细胞增殖，可将小肠转录组学年龄平均延缓1.17年。
研究意义
· 新靶点：构建了灵长类小肠衰老单细胞核转录组图谱，结合大、小鼠、人原代小肠上皮细胞和小肠类器官等多种模型中，验证了NCoR1是调控小肠衰老的核心因子，使其成为干预肠道衰老的新靶点；
· 新机制：揭示了NCoR1缺失会导致细胞内活性氧积聚增加与线粒体功能障碍，激活p53介导的应激通路，从而引发肠上皮细胞过度凋亡与衰老。
