斑马鱼揭示散发性先天性巨结肠致病新机制

标题：PRDM9 Deficiency Drives Mosaic Promoter Deletions in Sporadic Hirschsprung Disease and Supports Blood-based Molecular Stratification

期刊：Gastroenterology（IF28.7，中国科学院1区TOP）

DOI：10.1053/j.gastro.2026.05.020

发表时间：2026年6月5日

研究背景

先天性巨结肠（HSCR）是一种严重的先天性肠神经发育障碍性疾病，多见于新生儿或婴幼儿，以肠道远端神经节细胞缺失为特征，主要表现为肠道功能障碍，可导致严重肠梗阻。尽管已有研究发现RET、EDNRB等多个致病基因，但这些突变仅能解释少数家族性病例，而80-90%的散发性HSCR病例仍无法解释。因此，亟需探究非经典致病机制，并开发精准的诊断工具。

关键发现

本研究利用斑马鱼、小鼠和人诱导多能干细胞（iPSCs）来源的肠神经嵴细胞模型等，揭示了PRDM9缺陷的致病机制及转化价值，发现PRDM9缺失可驱动神经发生相关基因启动子区域发生嵌合性缺失，损害肠神经元分化，并支持基于外周血的分子分层。

主要分子亚群的鉴定：通过对103例散发性先天性巨结肠的研究发现，约80%的散发性HSCR患者存在神经发生相关基因的协同抑制，表明存在共同的致病通路；

PRDM9缺陷导致疾病发生：PRDM9基因在正常肠神经系统中表达，但在患者无神经节肠段中因启动子超甲基化而显著下调。PRDM9缺失导致DNA双链断裂异常聚集在启动子和增强子区，并产生嵌合型启动子缺失（MPDs），直接导致肠神经元分化；

多模型功能验证：在斑马鱼、小鼠和人诱导多能干细胞（iPSCs）来源的肠神经嵴细胞模型中，PRDM9功能缺失都会引起HuC/D⁺肠神经元数量减少、分化障碍及肠道运动功能受损；

无创分子分层新工具：基于外周血中可检测的MPD构建评分模型，在发现队列（AUC 0.78）和独立验证队列（AUC 0.82）中均能有效区分HSCR患者与对照；联合多基因风险评分后AUC分别提升至0.89和0.91，实现了散发性HSCR的非侵入性分子诊断与分层。

临床意义

填补病因空白：揭示了PRDM9缺陷是散发性HSCR中占比约80%的主要分子亚群的致病机制，为大多数既往无法解释的病例提供了分子病因；

无创诊断新工具：基于血液的MPD评分可作为非侵入性生物标志物，联合PRS后可显著提升诊断性能，有望用于HSCR的早期筛查和精准分层；

机制启发：PRDM9缺陷通过诱导启动子区域异常DNA断裂及嵌合缺失损害肠神经元分化，拓展了对神经嵴疾病致病机制的认识。